Hubert Horatio Humphrey adalah putra pasangan Hubert Humphrey, Sr. dan Ragnild K. Sannes (orang Norwegia) yang lahir di Wallace, Codington County, negara bagian Dakota Selatan, pada 27 Mei 1911. Pendidikan dasar dan menengah dilalui di kota Doland, South Dakota. Setelah itu ia masuk ke Capitol College of Pharmacy, Denver, tahun 1933. Kemudian ia menjadi apoteker di Humphrey Drug Co di Huron, South Dakota, tahun 1933-1937. Selanjutnya Hubert kembali kuliah di University of Minnesota dan Louisiana State University.
Jabatan-jabatan yang pernah dipegang oleh Humphrey, antara lain, selama Perang Dunia II, ia menjadi direktur Badan Pelatihan Produksi Baru dan Tenaga Kerja dan Kepala Program Pertahanan Negara Bagian Minnesota (1942); asisten direktur Komisi Tenaga Kerja (1943); profesor ilmu politik di Macalester College St. Paul (1943-1944) dan komentator radio (1944-1945).
Hubert juga menjadi salah satu tokoh kunci dalam proses merger Partai Demokrat dan Farmer-Labor Party di Minnesota untuk membentuk Democratic-Farmer-Labor Party (DFL). Di tahun 1945, saat kaum komunis Minnesota mau memperkuat posisinya di DFL, Hubert Humphrey mengalihkan sikap menaungi-semua-pihak (big tent policy)-nya ke sikap anti komunis.
Pada tahun 1945-1948, Humphrey menjadi walikota Minneapolis. Selanjutnya ia terpilih sebagai Senator AS di tahun 1948 dengan dukungan DFL dan terpilih kembali di tahun 1954 dan 1960. Di Senat, ia terkenal dengan sikapnya terhadap kasus-kasus liberal, seperti hak-hak sipil, pengendalian senjata api, pelarangan uji coba nuklir, label makanan dan bantuan kemanusiaan luar negeri. Sebagai pimpinan mayoritas di Senat (1964), Humphrey juga tokoh penting di balik pengesahan UU Hak Sipil di tahun itu.
Pada tahun 1960, Humphrey maju dalam pencalonan presiden dari Demokrat namun kalah dari John F. Kennedy. Di tahun 1964, ia terpilih sebagai wakil presiden ke-38 mendampingi Presiden Lyndon B. Johnson.
Suami dari Muriel Humphrey ini wafat di Waverly, Minnesota, pada 13 Januari 1978.